HPK1靶点进临床！885566威尼斯XNW21015获批IND
XNW21015是一种高效、选择性的HPK1激酶抑制剂。非临床研究显示，XNW21015能够有效抑制HPK1驱动的SLP76磷酸化，促进T细胞活化并增加T细胞IL-2的分泌，单用或者与PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤作用，且安全性特征良好，整体安全性可控。造血祖细胞激酶1（Hematopoietic Progenitor Kinase 1，HPK1）又称MAP4K1，是MAP4K家族的成员之一，属于丝氨酸/苏氨酸激酶。HPK1对肿瘤免疫有抑制作用。在T细胞中，T细胞受体(TCR)信号通路活化导致胞质内的HPK1被招募到细胞膜，与接头蛋白SLP76结合并对其磷酸化，促进SLP76与E3连接酶14-3-3的结合，导致SLP76/LAT信号体的降解，进而对TCR通路进行负调节，抑制T细胞活化和效应T细胞功能。此外，HPK1也是B细胞和树突细胞活化的负调控因子，并对Treg细胞功能维持起重要作用。因此，HPK1是肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病的潜在靶点。研究发现HPK1与多种恶性肿瘤发生发展相关，如胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌等。HPK1抑制剂可以单用或者与免疫检查点抑制剂药物（例如PD-1抗体）联用产生协同效应，具有巨大的应用潜力。
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